Cosimo I, di grande talento e brillante ingegno si distinse nel governo di Firenze dal 1536.

 Nel 1537 l’imperatore Carlo V lo nominò duca e lo invitò a sposarsi con una delle figlie del Viceré di Napoli, Eleonora di Toledo. Fu un matrimonio riuscito. Gli sposi stabilirono la loro dimora a palazzo Pitti.

Il duca favorì lo sviluppo anche delle altre città della Toscana e rafforzò lo Stato. Potenziò le industrie e le attività economiche: furono sfruttate le cave di marmo di Carrara, le miniere di ferro dell’Elba e quelle di lignite del Valdarno. . Siena fu conquistata nel 1555.  

Purtroppo una terribile sciagura colpì la famiglia: nel 1562, Eleonora, Giovanni e il piccolo Garzia, due dei figli maschi, morirono in pochi giorni, a causa probabilmente di una grave febbre malarica contratta durante una visita in Maremma.
Cosimo fu duramente segnato dalla disgrazia, presto si ammalò e si allontanò dalla politica attiva.