Cosimo I, di grande talento e brillante ingegno si distinse nel governo di Firenze dal 1536,

 Nel 1537 l’imperatore Carlo V lo nominò duca e lo invitò a sposarsi con una delle figlie del Viceré di Napoli Eleonora di Toledo. Fu un matrimonio riuscito.  Gli sposi stabilirono la loro dimora a palazzo Pitti. 

Il duca favorì lo sviluppo anche delle altre città della Toscana e rafforzò lo Stato. Potenziò le industrie e le attività economiche: furono sfruttate le cave di marmo di Carrara, le miniere di ferro dell’Elba e quelle di lignite del Valdarno.  Siena fu conquistata nel 1555. 

Purtroppo una terribile sciagura colpì la famiglia: nel 1562, Eleonora, Giovanni e il piccolo Garzia, due dei figli maschi, morirono in pochi giorni, a causa probabilmente di una grave febbre malarica contratta durante una visita in Maremma. 
Cosimo fu duramente segnato dalla disgrazia, presto si ammalò e si allontanò dalla politica attiva.

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